作者：唐家明
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胆管恶性肿瘤(BTC)是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，可出现在胆管的任何部位。一般根据其解剖位置可分为胆囊癌、肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，每种类型在临床病理特征、分子特征和治疗上均有一定差异。BTC恶性程度高，患者整体预后差，5年生存率很低，手术和局部治疗仅限于早期或病变相对有限的患者。本文系统综述了目前国内晚期BTC的治疗现状及其背后的相关临床研究。
一线疗法
吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶和白蛋白紫杉醇是晚期胆道恶性肿瘤一线化疗的主要四种化疗药物。
ABC02研究[1]旨在评估吉西他滨联合顺铂(GC)与单用吉西他滨(G)在晚期胆管癌一线治疗中的疗效和安全性。共有410名患者参加了这项研究。中位随访时间为8.2个月，结果显示胃癌组204例患者的中位总生存期为11.7个月，胃癌组206例患者的中位总生存期为8.1个月(HR=0.64，95%CI为0.52-0.80，P0.001)。GC组的中位无进展生存期(PFS)为8.0个月，吉西他滨组为5.0个月(HR=0.63，95%CI，0.51-0.77，P0.001)。除顺铂联合吉西他滨组中性粒细胞减少较多外，两组不良反应相似。因此，在CSCO指导下的晚期BTC的治疗中，仍然推荐吉西他滨联合顺铂。
JCOG1113/FUGA-BT研究[2]基于多种GC方案引起消化道反应，需要水化治疗的背景，探讨吉西他滨联合S-1 (GS)治疗晚期胆道恶性肿瘤的疗效和安全性。共有345名患者被纳入研究。结果表明，吉西他滨联合替吉奥不劣于吉西他滨联合顺铂。GS组中位OS为13.4个月，GC组中位OS为15.1个月(HR=0.945，90%CI，0.78-1.15，P=0.046)。GS组和GC组的中位无瘤生存期分别为5.8个月和6.8个月(HR=0.86，95%CI，0.70-1.07)，缓解率(RR)分别为32.4%和29.8%。这两种方案都可以接受。基于这项研究，CSCO指南推荐吉西他滨联合S-1作为晚期BTC的一线治疗。
Kim等人[3]研究了奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)与奥沙利铂联合吉西他滨(GEMOX)作为晚期BCT一线治疗的疗效。114例患者随机接受GEMOX方案治疗，108例患者随机接受XELOX方案治疗。结果显示，GEMOX组和XELOX组的中位PFS分别为5.3个月和5.8个月。6个月时，GEMOX组和XELOX组的PFS率分别为44.5%和46.7%(95%CI，12%-16%)。CSCO指南还推荐奥沙利铂和卡培他滨作为晚期BTC的一线治疗。
对于身体状况较好的患者，也可以考虑三药联合化疗。一项吉西他滨、顺铂、白蛋白和紫杉醇一线治疗晚期胆道癌的II期临床试验[4]招募了62名晚期BTC患者，中位随访时间为12.2个月(95%CI为9.4-19.4)。结果显示，吉西他滨、顺铂、白蛋白和紫杉醇的中位PFS为11.8个月(95%CI，6.0-15.6)。部分缓解率(PRR)为45%，疾病控制率(DCR)为84%。中位OS为19.2个月(95%可信区间为13.2-NE)。但是，不良反应也不容忽视。58%的患者有3级或以上的不良事件，其中中性粒细胞减少症最常见，发生率为33%(19人)。9名患者(16%)因不良事件退出治疗。因此，CSCO指南推荐吉西他滨、顺铂、白蛋白和紫杉醇作为晚期BTC的一线治疗。
一项评估吉西他滨联合顺铂治疗不可切除或复发性胆道癌的随机III期临床研究[5]招募了246名患者。结果显示，GCS组的中位OS和1年OS率分别为13.5个月和59.4%，而GC组的中位OS和1年OS率分别为12.6个月和53.7% (HR=59.4) 0.60-1.04，P=0.046)，中位PFS分别为7.4个月和5.5个月(HR=0.75，95%CI，0.58-0.97，P=0.0015)。两组不良反应差异无统计学意义。因此，在CSCO指南中，吉西他滨、顺铂和S-Giorgio也被推荐为II级。
虽然没有针对NTRK基因融合或MSI-H/dMMR的BTC患者的针对性临床研究，但目前NTRK抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼、PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗的临床研究都是不考虑肿瘤种类的早期试验，都是一线后的二线治疗。然而，由于良好的临床数据，CSCO指南被推荐为II级。
由秦叔逵教授领导的一项关于卡瑞珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX化疗一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)或BTC的多中心II期研究显示，中位治疗时间为2.9个月，ORR为9.4%，DCR高达90.6%，中位PFS和中位OS尚未达到。另一项关于卡列珠单抗联合吉莫司一线治疗晚期BTC的单臂探索性研究显示，在入选的36例患者中，12例(46.15%)患者实现部分缓解(PR)，12例(46.15%)患者稳定(SD)，仅有2例患者取得进展。在CSCO指南中，GEMOX联合Karelizumab一线治疗BTC也被视为II类。在Nivolumab单药治疗或吉西他滨联合顺铂治疗转移性BTC的I期临床试验中，每个队列包括30名患者，单药治疗组包括一线化疗失败的患者，联合组包括以前没有接受过化疗的患者。结果显示，单药组中位OS为5.2个月，中位PFS为1.4个月，30例患者中有1例达到客观缓解。在联合组中，中位OS为15.4个月，中位PFS为4.2个月。30例患者中有11例达到客观缓解。在CSCO指南中，Nivolumab联合GP化疗作为BTC的一线治疗也被推荐为III级。
2021年，CSCO指南增加了GEMOX Ranvartinib Tripril单克隆抗体在晚期BTC一线治疗中的三级专家推荐。该研究计划基于2020年ESMO会议上报告的Trepril单克隆抗体GEMOX化疗方案治疗晚期肝内胆管癌的单臂、单中心临床试验数据。虽然只有30例肝内胆管细胞癌患者入选，但ORR达到80%，包括1例完全缓解(CR)，DCR高达93.3%。两名患者接受了手术切除。6个月后，OS率为90%，未达到中位OS，且耐受性良好。
二线疗法
ABC-06试验是一项III期随机对照试验，旨在比较FOLFOX化疗的主动症状控制(ASC)与晚期BTC的二线治疗。中位随访时间为21.7个月，ASC组中位OS、6个月OS率和12个月OS率分别为5.3个月、35.5%和11.4%。ASC mFOLFOX组分别为6.2个月、50.6%和25.9%。在3级不良反应方面，ASC mFOLFOX组仅在乏力和粒细胞减少方面略高于ASC组，无显著差异。因此，对于PS1的患者，CSCO指南推荐mFOLFOX ACS作为晚期胆道恶性肿瘤的二线治疗方案。
XELIRI和FOLFIRI在晚期BTC二线治疗中的生存获益和良好耐受性也被视为备选二线方案。
REACHIN研究是一项II期临床研究，旨在治疗吉西他滨和铂类化疗联合瑞格非布治疗失败的晚期BTC。纳入66例化疗失败的晚期BTC患者，按照1: 1的比例随机分为瑞格非比林组和安慰剂组。结果显示，瑞格非比林组的中位PFS和DCR显著优于安慰剂组(3.0个月比1.5个月，70%比33%)。然而，regofib组和安慰剂组之间的中位OS没有显著差异(5.3个月vs 5.1个月，HR=0.49)，因此它被推荐为二线治疗。
一项旨在评估达拉非尼和曲美替尼(DTT)治疗BRAF V600E突变化疗失败的晚期BTC的II期单组多中心临床试验，包括43名符合条件的患者，中位随访时间为10个月。结果显示，22名患者获得了观察者评估的总体缓解(51%)。独立检查者评估20例获得总体缓解(47%)。最常见的不良反应3为-谷氨酰转移酶升高(12%)。17例出现严重不良反应，9例出现与治疗相关的严重不良反应，最常见的为发热(8例)，无治疗相关死亡报告。D和T联合方案对BRAF(V600E)突变BTC患者有较好疗效，且安全性可控。这是CSCO指南今年在二线治疗中的新建议。
伊维替尼(AG-120)是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶(IDH1)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。ClarIDHy研究旨在评估在不可切除或转移性IDH1突变型胆管癌患者中，与安慰剂相比，Ivosidenib的疗效和安全性。结果显示，lvosidenib的中位PFS(2.7个月vs 6.9个月，p0.0001)显著高于安慰剂，且耐受性良好。
FGFR基因的激活突变、扩增或融合可促进多种恶性肿瘤的发生发展。BGJ398[6]是一项II期单组临床研究，旨在评估FGFR抑制剂Infigratinib在FGFR2突变阳性的转移性BTC患者的二线治疗中的疗效。从2014年6月23日至2020年3月31日，共有105名患者接受了Infigratinib治疗，中位随访时间为10.6个月。结果显示客观缓解率为23.1% (95% CI，15.6-32.2)，24例获得完全缓解。常见的不良反应包括高磷血症、口腔炎、疲劳和脱发。对于患有FGFR2基因融合/重排转移性BTC的患者，CSCO今年新建议使用FGFR抑制剂培美他尼或Infigratinib进行II线或以上的治疗。
在今年的ASCO会议上，宣布了LEAP-005研究中胆管癌队列的结果。31名转移性BTC患者接受了Ranvartinib pabolizumab治疗，其中3名患者接受了PR，18名患者被评估为SD。DCR达到68%；中位危险度为5.3个月；中位无病生存期为6.1个月；中位OS是8.6个月，所以Ranava和Pabolizumab的组合被写进了今年的CSCO指南。
摘要
转移性BTC的治疗取得了很大的突破，新药和新的联合治疗方案层出不穷，疗效也在不断受益。和其他肿瘤一样，如何调配化疗、靶向、免疫、抗血管生成等一系列药物也在不断探索中，期待更多令人惊喜的数据。
参考资料：
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6.放大图片作者：王晓东，萨德吉s，Macarulla T，Weiss KH，Waldschmidt DT，Goyal L，Borbath I，El-Khoueiry A等：infigratiib(bgj 398)用于以前治疗的晚期或转移性胆管癌患者的FGFR2融合或重排：一项多中心、开放标签、单臂、2期研究的成熟结果。柳叶刀胃肠病学肝病2021。