*仅适用于医疗专业人员。
草药研究揭示新型ADC药物在胆道癌中的治疗潜力(BTC)。
晚期胆道癌预后差，现有一线治疗耐药后的获益往往不尽如人意。针对特定突变的靶向治疗能否带来更大的收益？2022年ASCO会议公布了抗HER2明星药物DS-8201用于BTC晚期后线治疗的HERB试验结果[1]，探索了晚期BTC治疗的新可能性。针对这一研究，ADC学院在线有幸邀请到北京大学肿瘤医院周军教授对其进行深度解读。
前情提要。
BTC是一系列侵袭性腺癌的统称，包括胆管癌(包括肝内、肝门周和远端胆管癌)、胆囊癌和壶腹癌(AVC)。BTC是一种恶性肿瘤，在大多数高收入国家发病率较低，但近三十年来呈逐年上升趋势。与西方发达国家相比，中国的发病率明显较高[2]。有证据表明，患有胆结石、乙型肝炎和代谢性疾病(如糖尿病)的患者更容易患胆道癌[3-5]。
对BTC来说，手术是治愈的基石。然而，在确诊时，大多数BTC患者已经进展到局部晚期或转移(以下统称为晚期BTC)，患者预后极差。以胆管癌为例，无论发生在肝内还是肝外，转移性疾病的5年生存率仅为2%。转移性BTC的标准治疗是以化疗为代表的全身治疗[6]，吉西他滨联合顺铂(GemCis)是晚期BTC患者的首选一线治疗。此外，2022年NCCN指南是基于III期TOPAZ-1试验中中位总生存期(mOS)的显著益处(mOS:duvallizumab GemCis为12.8个月，安慰剂GemCis为11.5个月，HR 0.8，95% CI 0.66-0.97，p=0.021)。目前，FOLFOX(叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)是二线治疗的标准方案。患者的中位OS为6.2个月，客观缓解率(ORR)仅为5%。
表1。晚期BTC患者的系统治疗方案和益处[1]
尽管指南对晚期BTC患者提出了上述建议，但标准治疗的益处仍不令人满意。因此，对于特定基因突变的患者，指南建议在后线进行靶向治疗，以进一步提高患者的获益。比如FGFR2融合或重排的胆管癌患者，可以选择培美替尼或菲格拉。IDH1突变的胆管癌患者可以选择阿伐尼。其他包括BRAF、HER2等分子靶点的研究和探索，但相关研究是背线治疗探索，患者人群较少。总的来说，新的靶向治疗在晚期BTC患者中的应用仍需要更多的探索。其中HER2突变在晚期BTC患者中较为常见，临床经验也相对成熟。因此，临床医生在晚期BTC的系统治疗中高度期待针对HER2的靶向治疗。
表二。晚期BTC的一些特定突变选择及其临床益处[1]
HER2是ERBB2基因编码的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶家族的重要成员。HER2在包括胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌等多种癌症中表达，在细胞增殖中起关键作用。HER2突变包括基因突变、基因扩增和蛋白过表达等。先前的研究数据表明HER2靶向治疗可用于HER2突变的晚期乳腺癌和胃癌患者。在BTC患者中也观察到HER2突变，其存在于约31.3%的胆囊癌、3%-18.5%的肝外胆管癌、16.4%的壶腹癌和3.7%的肝内胆管癌中[1]，先前的研究表明HER2过表达细胞系显示出增强的侵袭性、运动性和增殖性[9]。因此，可以推测HER2突变与一些BTC患者的发病率和预后有关，抗HER2治疗可能对HER2突变的BTC患者有效[10-14]。
图一。HER2的表达率为1。BTC患者
研究介绍
HERB试验(NCCH1805，JMA-IIA00423)是一项由研究人员发起的多中心、单组试验，旨在评估DS-8201治疗HER2阳性*或低表达* * BTC患者的疗效和安全性，这些患者在接受基于吉西他滨的化疗后出现进展或不耐受。
*HER2阳性：免疫组织化学(IHC)3，或IHC 2但荧光原位杂交(FISH)阳性(HER2/CEP17比值2.0)；
**HER2低表达：IHC/ISH 0/，1 /-，1 /或2 /-。
图二。草药实验设计
HERB试验的主要终点是确认的ORR在由盲独立中心审查委员会(BICR)评估的HER2阳性患者中；次要终点包括HER2阳性和HER2低表达患者的ORR、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、OS和治疗相关不良事件的发生率(TEAE)。
今年的ASCO会议宣布了草药测试的结果。截至2021年7月，30例晚期BTC患者被纳入研究：其中22例HER2阳性，8例HER2低表达；BTC原发肿瘤的部位：胆囊癌43.3%(13例)，肝外胆管癌26.7%(8例)，肝内胆管癌20%(6例)，壶腹癌10%(3例)；90%(27例)为转移性BTC，10%(3例)为局部进展性肿瘤，70%(21例)以前接受过二线或二线以上治疗。
图3。3 .人口和基线特征。草药试验
疗效数据显示，患者总体ORR为30%(14.7-49.4)，HER2阳性患者为36.4%(95%CI 19.6-56.1)，HER2低表达患者为12.5%(0.3-52.7)。患者的总体DCR为80%(61.4-92.3)，其中81.8%(59.7-94.8)为HER2阳性患者，75%(34.9-96.8)为HER2低表达患者。
图4。4的奥尔(左)。LIR的BICR评估和ORR(右)评估
HER2阳性患者的中位无瘤生存期为5.1个月(3.0-7.3)，HER2低表达患者的中位无瘤生存期为3.5个月(1.2-5.5)。HER2阳性患者的中位OS为7.1个月(4.7-14.6)，而HER2低表达患者的中位OS为8.9个月(3.0-12.8)。
图5。PFS(左)和OS(右):DS-8201有益于HER2阳性和HER2低表达患者。
后分析显示HER2阳性患者的中位缓解持续时间为7.4个月(2.8-NA)，其中50%的患者实现肿瘤缓解超过6个月。
图6。事后分析：HER2阳性患者的中位缓解期可长达7.4个月。
安全性方面，DS-8201的安全性数据与前期临床数据一致，未观察到新的不良信号。总体而言，最常见的不良事件包括1)血液学毒性如贫血(68.8%，3级53.1%)，中性粒细胞减少症(56.3%，3级31.3%)，血小板减少症(43.8%，3级9.4%)等。2)恶心(43.8%，未发生3级以上)、厌食(37.5%，3级以上3.1%)、呕吐(21.9%，未发生3级以上)等胃肠道反应；此外，还有脱发(40.6%，未发生等级3)和间质性肺病(ILD)。这是研究中特别关注的不良事件。在本研究中，有8名ILD患者，包括4名1-2级患者，2名3级患者和2名5级患者。从开始治疗到ILD的中位时间为124天(35-247天)。
图7。整个TEAE(左)和ILD(右)的发病率为7。草药研究
草药研究显示DS-8201对HER2表达的BTC患者有疗效，特别是对HER2阳性的BTC患者，并且HER2低表达患者也显示出一些有益的证据，这为进一步探索和使用DS-8201治疗晚期BTC奠定了基础。
文章评论
近年来，在晚期BTC，探索HER2突变与预后的关系，以及HER2靶向治疗，已经逐渐进入临床医生的视野。现有的抗HER2疗法的探索包括HER2扩增和过表达，以及HER2突变。HER2过表达被认为是BTC预后不良的独立预测因素[16]，而HER2突变或扩增的患者与其他患者相比，预后可能更差[17]。这些数据都表明，对HER2突变的晚期BTC患者的治疗可能更为紧迫。根据之前的临床探索，已经证实针对HER2的靶向治疗可以成为晚期BTC患者的靶点[18]。2021年，曲妥珠单抗的生物类似物联合GemCis在晚期BTC获得50% ORR和100% DCR，与临床医生的治疗选择相比，具有更好的PFS和OS数据，进一步表明靶向HER2可能成为值得关注的新方向，并可能为晚期BTC带来更大的治疗效益[19]。
在HERB试验中，HER2阳性BTC患者DS-8201的ORR和DCR分别为36.4%和81.8%。DS-8201与以往的一线、二线规范治疗和抗HER2靶向治疗相比，显示出更好的疗效，对于HER2低表达患者也有明显的获益。这种优异的抗肿瘤活性与DS-8201的独特机制密切相关。DS-8201是一种新的抗体-药物偶联物(ADC ),由曲妥珠单抗和作为细胞毒药物的拓扑异构酶I抑制剂通过可切割的四肽基接头组成。它兼有传统化疗和单克隆抗体的优点。它不仅可以准确靶向肿瘤细胞，而且由于载药活性高，药物抗体比(DAR)为8，可以发挥旁观者杀伤作用，大大提高了DS-8201的抗肿瘤活性[20，21]。基于这些结构和机制上的优势，可以有效克服HER2肿瘤异质性的影响，对HER2阳性或低表达的BTC患者起到强大的抗肿瘤杀伤作用。
在草药研究中，可以看到一些患者接受了DS-8201，与其他患者相比，肿瘤缓解期更长。但由于样本量小，研究数据披露有限，无法得知这些患者是否与HER2表达、肿瘤来源、既往治疗类型或其他因素有关。这提示，对于晚期BTC患者，在开展更多与DS-8201相关的验证性临床试验的同时，有必要进一步了解BTC的病理生理特点，从而准确细分患者，为进一步提高疗效提供思路。
此外，应注意与ADC药物如DS8201相关的ILD。ILD的具体发病机制尚不清楚。临床前研究表明，DS 8201的肺毒性可能不是由血液循环过程中药物脱落引起的，ADC药物引起的肺泡损伤可能与免疫细胞的非靶依赖性内吞作用有关，而与HER2蛋白依赖性内吞作用无关。以Deruxscan为药物载体但靶向TROP-2的类似ADC药物(datopotamab deruxtecan)在非小细胞肺癌研究中也观察到了ILD的发生(8%，包括3例致命事件)，进一步证实了ILD源于非靶依赖性内吞作用的假说。这些机制可能不同于由化疗药物、TKI或免疫疗法引起的肺炎的常见临床治疗。虽然ILD后需要进行类固醇激素治疗，但在筛查诊断、治疗调整、激素治疗方案等方面存在一定的差异，不同药物引起肺炎的难度和严重程度也会有所不同。目前，DS-8201在许多肿瘤领域取得了很好的疗效，并被广泛应用。应积极关注和处理DS-8201引起的ILD，避免严重的不良反应。
评论专家
周军教授
北京大学肿瘤医院
消化内科副主任医师
CSCO胆道肿瘤专家委员会常务委员会
胰腺癌专家委员会常务委员会
CSCO肝细胞癌专家委员会成员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
中国老年医学会肿瘤分会主任委员
中国研究医院消化道肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤学MDT专业委员会委员
肝胆胰中青年专家委员会委员
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